动脉粥样硬化

免疫治疗如今已成为癌症治疗的一个主要方法，由于国内药物的创新，治疗花费越来越低，使用的患者越来越多。而随着使用免疫治疗的患者增多，一些在临床试验中未被发现的免疫治疗副作用也逐渐显现出来，动脉粥样硬化就是其中之一。目前规模最大的一项病例对照分析就显示，相比年龄、既往心血管病史和癌症类型相比配的对照组患者，使用免疫治疗的患者在治疗开始后2年内的粥样硬化斑块体积增长快了3倍以上，心血管事件的发生率从1.37起/100人年增加到了6.55起/100人年，提高了3.8倍（见参考文献）。免疫治疗为什么会引起动脉粥样硬化？在动脉粥样硬化的病理过程中，除了胆固醇的沉积，人体的免疫系统也扮演了很重要的角色。粥样硬化斑块中的氧化型低密度脂蛋白等脂类成分，会引来巨噬细胞、T细胞等免疫细胞。在胆固醇沉积较慢时，这些免疫细胞可以吞噬清除粥样硬化斑块中的胆固醇等脂类物质，逆转粥样硬化斑块。但在通常情况下，胆固醇的沉积速度大于清除速度，这些免疫细胞则会在斑块中持续形成炎症，造成血管壁的氧化损伤，反倒促进了斑块的发展。也就是说，抑制炎症对动脉粥样硬化有保护作用。而肿瘤的免疫治疗恰恰是要增强炎症，通过免疫反应来清除肿瘤，也就难免促进粥样硬化的发展了。研究显示，在高脂血症的小鼠中，PD-L1的缺陷或PD-1的抑制，都会提高粥样硬化斑块内的炎症水平，让粥样硬化斑块体积增长的更快。另一个常用的免疫治疗靶点CTLA-4也不例外。在小鼠模型中，使用CTLA-4抑制剂会增加粥样硬化斑块的大小，而过表达CTLA-4可以减少动脉粥样硬化。免疫治疗中如何预防动脉粥样硬化？动脉粥样硬化的预防无外乎两个方面，一是生活方式干预，二是降脂药物。在生活方式方面，动脉粥样硬化和癌症有很多共同的风险因素，比如吸烟、饮酒、肥胖等等。健康饮食、适当锻炼这些粥样硬化的预防措施，对癌症患者也有益处。而药物降脂方面，有些人可能会担心，使用降脂药物会不会影响免疫治疗的效果？特别是肿瘤的免疫治疗中还存在一个“肥胖悖论”——肥胖的人容易患癌，但身体肥胖、血胆固醇水平高的癌症患者免疫治疗效果更好。使用降脂药后，胆固醇水平低了，免疫治疗的效果会不会变差？这种担心其实是多余的。几项临床研究显示，在免疫治疗过程中使用他汀类药物，不但不会降低免疫治疗的效果，还与客观缓解率的改善和无进展生存期、总生存期的延长相关。这可能与他汀促进抗原提呈的作用有关。不过，也有研究显示，免疫治疗中使用他汀类药物与肌肉病变的风险增加有关。免疫治疗患者该如何安全地降脂，或许还需要更多的研究。参考文献VuongJT,Stein-MerlobAF,NayeriA,etal.ImmuneCheckpointTherapiesandAtherosclerosis:MechanismsandClinicalImplications:JACCState-of-the-ArtReview[J].JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2022,79(6):577-593Immunecheckpointinhibitortherapyhasrevolutionizedthetreatmentofadvancedmalignanciesinrecentyears.Numerousreportshavedetailedthemyriadofpossibleadverseinflammatoryeffectsofimmunecheckpointtherapies,includingwithinthecardiovascularsystem.However,thesereportshavebeenlargelylimitedtomyocarditis.Thecriticalroleofinflammationandadaptiveimmunityinatherosclerosishasbeenwellcharacterizedinpreclinicalstudies,andseveralemergingclinicalstudiesindicateapotentialroleofimmunecheckpointtargetingtherapiesinthedevelopmentandexacerbationofatherosclerosis.Inthisreview,weprovideanoverviewoftheroleofT-cellimmunityinatherogenesisanddescribethemoleculareffectsandclinicalassociationsofbothapprovedandinvestigationalimmunecheckpointtherapyonatherosclerosis.Wealsohighlighttheroleofcholesterolmetabolisminoncogenesisanddiscusstheimplicationsoftheseassociationsonfuturetreatmentandmonitoringofatheroscleroticcardiovasculardiseaseintheoncologicpopulationreceivingimmunecheckpointtherapy.

(一)脂蛋白a与心血管风险脂蛋白水平升高可导致动脉粥样硬化和血栓形成。(二)脂蛋白a水平的影响因素脂蛋白a的水平主要是由遗传因素决定的。(三)治疗鉴于降低脂蛋白a后可降低动脉粥样硬化的证据有限，目前临床上不针对脂蛋白a进行降脂治疗。他汀和依折麦布不会降低脂蛋白a水平，PCSK9抑制剂或可降低脂蛋白a水平。

(一)检查方法:颈动脉超声，经颅多普勒超声，头颈部CTA，头颈部MRA(二)狭窄程度评估:轻度＜50%，50%＜中度＜70%，重度＞70%(三)治疗1)药物治疗，包括他汀类药物和抗血小板药物，治疗适用于所有的颈动脉粥样硬化患者。2)血运重建手术治疗，包括支架治疗和颈动脉内膜切除术手术治疗的禁忌症:轻度狭窄，闭塞或者接近闭塞病变。中度狭窄:应该充分的评估利弊，风险与获益后决定是否手术。排除闭塞或接近闭塞后的重度狭窄病变，应接受手术治疗。支架植入术后应给予双抗治疗至少一个月，之后服用单抗终生治疗;内膜切除术后需终生单抗治疗。

随着心脑血管疾病的日益高发，越来越多的人开始关注血脂健康，甘油三酯、胆固醇等名词也是信手拈来。但不知道你是否遇到过这样的情况：血脂检查中，低密度脂蛋白胆固醇（坏胆固醇）在参考范围内、甘油三酯偏高，医生却重点强调要降坏胆固醇。这是怎么回事？1，坏胆固醇结果在参考范围内，为什么也要降？众所周知，由胆固醇转化而成的低密度脂蛋白胆固醇，是导致动脉硬化，造成心脑血管疾病的“第一杀手”！一方面，它可以沉积在血管壁上，形成稳定性斑块，使血管变窄、血流受阻，诱发冠心病、脑缺血、主动脉瘤等疾病；另一方面，它还会刺激血管发生炎症，损伤血管壁，更利于胆固醇的沉积，形成大而不稳定的斑块。一旦斑块脱落或破裂，就可能诱发心梗、肺栓塞、猝死等严重后果。所以，很多人都害怕坏胆固醇升高。但是，即使坏胆固醇的检查结果在参考范围内，也未必安全。这是因为血脂报告单中的参考范围是针对健康人群而言的，有危险因素的人群应适当调整标准。一般而言，不同人群的低密度脂蛋白胆固醇可以参考以下标准：◎健康人群：低密度脂蛋白胆固醇应低于3.12mmol/L；◎高危人群：高血压合并一项以下危险因素的人群，低密度脂蛋白胆固醇应低于2.6mmol/L；【影响坏胆固醇标准的危险因素】年龄（男性＞45岁，女性＞55岁）；吸烟；糖尿病；缺少运动；肥胖；高血脂症；直系亲属存在家族史。◎极高危人群：已经确诊缺血性心脏病或冠心病的人群，低密度脂蛋白胆固醇应低于1.8mmol/L。也就是说，如果你属于心脑血管疾病的高危甚至极高危人群，即便坏胆固醇含量低于3.12mmol/L，只要没达到相应的标准，也需要降胆固醇。2，为什么医生更重视降坏胆固醇而不是甘油三酯？既然胆固醇结果在参考范围内都可能要降，为什么甘油三酯已经偏高了，医生却不是那么十分重视呢？1，甘油三酯易受饮食影响，甘油三酯与饮食关系密切，正常情况下，健康人群的甘油三酯为0.6~1.7mmol/L。如果抽血前一天高脂、高糖饮食，就可能导致检查结果偏高。而恢复正常饮食后，有些人的指标就会恢复正常。也就是说，某一次甘油三酯结果偏高，可能是饮食原因，不能确诊为高甘油三酯血症，也就暂时不需要药物干预。但如果高出正常值特别多，或伴有其他危险因素，就要另当别论了。一般来说，建议体检前一周正常饮食，前三天素食，以保证结果的准确性。2，甘油三酯通过坏胆固醇起作用这是医生相对更重视降坏胆固醇而非甘油三酯的主要原因之一。研究表明，坏胆固醇可直接诱发动脉粥样硬化，而甘油三酯主要通过使坏胆固醇发生结构性改变起作用。甘油三酯能将体积较大的坏胆固醇变成小而密的低密度脂蛋白胆固醇，让其更容易穿透血管内膜，沉积到内膜下层。小而密的坏胆固醇与内膜下的血管壁有更好的粘附能力，不易随血液流动冲走，因此更容易导致动脉粥样硬化的发生。针对胆固醇过高的患者而言，直接使用降胆固醇药物，既能减少心脑血管疾病风险，又能减轻与降甘油三酯药物联合使用带来的肝脏负担。所以，在既需要降甘油三酯，又需要降胆固醇的情况下，医生一般会以降胆固醇为主。3，降甘油三酯，生活干预不能少甘油三酯升高主要以减肥、调节生活方式为主，如果生活干预不能使之恢复正常水平，可以考虑药物干预。但如果甘油三酯≥5.65mmol/L时，有发生急性胰腺炎的风险，需药物干预，首先降低甘油三酯，比如使用贝特类药物。3，降低胆固醇，临床常用这些药控制胆固醇，尤其是低密度脂蛋白胆固醇，对于心脑血管健康意义重大。临床上，主要会用到哪些药物呢？1，他汀类他汀类药物，是目前最有效的降脂药。它是一种还原抑制药，能抑制肝脏细胞合成胆固醇，使低密度脂蛋白受体数量及活性增加，加强肝脏细胞对血清胆固醇的清除能力，从而降低血液中总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的含量。他汀还能在一定程度上降低甘油三酯，升高高密度脂蛋白，比较全面地调控血脂，尤其对低密度脂蛋白胆固醇升高引起的高血脂疗效更佳。此外，他汀还具有抗炎、稳定斑块的作用，抑制动脉粥样硬化，防止斑块破裂，从而降低心脑血管疾病的发生风险。如果能及时合理地应用他汀类药物，部分动脉粥样硬化斑块甚至可以逆转。2，依折麦布依折麦布是胆固醇吸收抑制剂，它通过选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道对胆固醇的吸收，从而降低血浆胆固醇水平及肝脏胆固醇储量。对于单用他汀降脂效果不够好，或他汀不耐受的患者而言，可联合使用依折麦布，同时抑制胆固醇的合成与吸收，降低低密度脂蛋白胆固醇。3，多廿烷醇多廿烷醇，是比较新的降脂药，可以抑制胆固醇的合成，并提高机体对坏胆固醇的清除能力。主要适用于老年人、肝功能异常、他汀不耐受等患者，也可与贝特类联合使用治疗混合型高脂血症，临床安全性较好。【注意】以上药物具体使用方法及适宜人群，需由医生裁定，不可擅自服用或更改剂量，以免造成不良后果。4，日常3招，帮你控好“坏胆固醇”药物干预降低坏胆固醇的同时，饮食方面也不能懈怠。良好的饮食习惯不仅能避免胆固醇升高，甚至可以辅助降低坏胆固醇。1，大豆：卵磷脂卵磷脂被称为“血管清洁剂”，具有乳化坏胆固醇的作用。在肠道中，卵磷脂通过与胆固醇结合，减少肠道对胆固醇的吸收；在血液中，卵磷脂也可与小颗粒胆固醇结合，促进胆固醇的利用，避免胆固醇黏附在血管壁上。鸡蛋黄和肝脏都含有卵磷脂，但胆固醇含量也较高，所以，对高胆固醇患者而言，更建议选择大豆。可将大豆发酵制成纳豆，不仅含有卵磷脂，其所含的纳豆激酶还能帮助溶解血栓，抑制血小板凝固，起到防范血栓形成的作用。2，坚果：不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸能促进体内饱和脂肪酸代谢，酯化胆固醇，降低血胆固醇和血甘油三酯，升高好胆固醇含量，帮助调节血脂，减少动脉粥样硬化形成。不饱和脂肪酸还能降低血液粘稠度，改善血液微循环，抗血小板凝集，预防血栓，降低心脑血管疾病风险。坚果中不饱和脂肪酸含量较高，建议每天食用一小把。3，红曲米：天然他汀红曲米是唯一一种富含他汀的天然食物，有助于降低“坏胆固醇”，升高“好胆固醇”，从而辅助调节血脂。

听我慢慢说…… 1 我们的动脉血管分三层：内膜、中层、外膜（如下图） 2 我们的血液里都有胆固醇 3 如果胆固醇进入血管内膜下面，逐渐积累，就形成了动脉粥样斑块（如下图） 4 动脉形成斑块后，血管腔就会越来越狭窄，引起相应部位组织器官（如心脏、脑等）的缺血。这就是冠心病、脑梗死的发病机制（如下图） 5 健康人的血管内膜是很严密的，胆固醇很难进入。那么，为啥有人会发生动脉粥样硬化斑块呢？ 6 好吧，打个比方：如果动脉粥样斑块是一碗粥，胆固醇就是熬粥用的米。只有米没有火也不能熬粥。火在哪儿？高血压、糖尿病、吸烟就是火 7 单说高血压。所谓高血压，就是血管里面血流的压力增高了。比如正常情况下血管里面的压力只有120mmHg，高血压病人血管内的压力可以增高到140mmHg以上，甚至会高达200mmHg。这么高的压力，就会把动脉血管内膜损坏。血管内膜损坏、出现小裂口后，胆固醇就会轻松进入血管内膜和血管中层之间了。有火、有米，这碗粥就熬成了。 8 所以说，高血压病人只控制血压是不够的，还要控制胆固醇。 高血脂病人只是降血脂也是不够的，还要好好控制血压。一边断粮，一边灭火，还能熬成粥吗？道理就是这么简单。

LDL-C与心血管疾病的联系 国内外研究发现，新生儿的LDL-C约为30mg/dL，无动脉粥样硬化。儿童及青少年时期，LDL-C水平逐渐升高——2岁时LDL-C增加至70mg/dL，青少年时期增至110-120mg/dL，动脉粥样硬化也随之开始发生。此后，脂肪条纹在长达几十年的胆固醇积累、动脉壁增厚、局灶性病变形成和炎症细胞增多的过程中，逐渐演变成更复杂的病变。 在健康人群中进行的研究发现，随着LDL-C水平升高，动脉粥样硬化发生率呈线性增加。LDL-C与ASCVD风险不仅有因果关系，还存在累积效应。LDL-C的水平越高、暴露时间越长，ASCVD风险越高，冠脉事件发生风险越大。 研究证据表明，尽早启动降脂治疗有利于减少心血管事件发生率。LDL-C水平越低、降低幅度越大，斑块消退的体积百分比越大。当患者的LDC-C降幅超过50%时，动脉粥样硬化斑块开始逆转。 虽然胆固醇是动脉粥样硬化病变的“元凶”，但它也是人体组织细胞不可或缺的物质。胆固醇不仅是细胞膜构建的重要成分，也是合成胆汁酸、维生素D以及甾体激素的关键原料。因此，从理论上讲，倘若我们将胆固醇降到极低的水平，势必会对人体健康产生不利影响。 然而，拒绝接受“越低越好”的理念不等于反对积极的降胆固醇治疗，在一定范围内，将胆固醇降至更低水平，有助于降低动脉粥样硬化性心血管疾病的风险。换言之，“低一些更好”应作为我们理解降胆固醇治疗策略的基本思维。当然，目前我们尚不能明确胆固醇的低限，但基于现有研究结果，可以认为以现有手段我们尚不能够把胆固醇降到“不安全的水平”，因此无须担心胆固醇过低。 最新进展根据每个人心血管危险水平确定降脂治疗目标值:· 低危者(即没有危险因素者)LDL-C目标值＜3.4 mmol/L;（危险因素的主要有年龄、家 族史、男性、高血压、吸烟、糖尿病、总胆固醇升高等引起动脉硬化的主要因素) ·中危者(≤2个危险因素)LDL-C目标值＜2.6 mmol/L; ·高危患者(患有ASCVD等危症，如糖尿病与3或4期慢性肾病但不伴其他危险因素，或≥2个危险因素者)LDL-C目标值＜2.6 mmol/L; ·很高危患者(确诊急性冠脉综合征，冠状动脉、颈动脉或外周动脉疾病，伴有≥1个危险因素的糖尿病或3至4期慢性肾病，杂合子型家族性高胆固醇血症)的LDL-C目标值为＜1.8 mmol/L; ·极高危患者(进展性ASCVD患者，包括将LDL-C控制在1.8 mmol/L以下后仍有不稳定性心绞痛的患者、确诊ASCVD且伴糖尿病或3至4期慢性肾病或杂合子型家族性高胆固醇血症或早发ASCVD家族史的患者)LDL-C目标值为＜1.4 mmol/L。 极高心血管风险的二级预防患者中，实现LDL-C＜1.4 mmol/L （55mg/dl）和LDL-C从基线降低至少50％的“双达标”。